Alfa-alglicosidase para tratamento da doença de Pompe de início tardio / Alpha-alglucosidase for the treatment of Alzheimer's disease late onset pomp

INTRODUÇÃO: A Doença de Pompe (DP) é uma glicogenose do tipo II, desordem metabólica recessiva causada pela deficiência de maltase ácida, que cataboliza o glicogênio para oferecer glicose para suprir a demanda de energia celular; a ausência dessa enzima resulta no acúmulo de glicogênio nos lisossomos do tecido muscular esquelético, liso e cardíaco. Isso leva à ruptura dessas organelas e causa dano muscular irreversível. A DP é considerada uma enfermidade rara, com elevada morbimortalidade, e pode ser de início precoce (forma clássica, com início de sintomas antes dos 12 meses de idade) e de início tardio (sintomas após 12 meses de vida). Na primeira forma, os pacientes apresentam deficiência completa de alfa-glicosidase ácida e a doença apresenta-se de forma mais grave com fraqueza muscular, hipertrofia do ventrículo esquerdo e cardiomegalia. Esses pacientes, se não tratados adequadamente, podem evoluir para óbito por falência cardiopulmonar ainda nos dois primeiros anos de vida. Aqueles com DP de início tardio possuem evolução mais lenta e podem apresentar a doença entre o primeiro ano de vida até a sexta década. No Brasil, o rastreamento não está contemplado no Programa Nacional de Triagem Neonatal de 2016. A Terapia de ReposiÃ

Eficacia y seguridad de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes pediátricos con enfermedad de pompe de inicio en la infancia / Eficácia e segurança da alglucosidase alfa no tratamento de pacientes pediátricos com doença de pompéia de início na infância

INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Pompe (EP) o glucogenosis tipo II es una enfermedad autosómica recesiva causada por la deficiencia de la enzima lisosomal alfa glucosidasa ácida (GAA), y que resulta en la acumulación del glucógeno en los lisosomas de múltiples tejidos, incluyendo el músculo liso, esquelético, cardiaco, y tejido nervioso. La EP de inicio infantil (EPI) (incluye dos tipos: una clásica y otra atípica). Ambas formas son severas y solo se diferencian en el inicio de los síntomas, en la forma clásica el niño afectado tiene síntomas antes de los 2 meses de vida, requiere ventilación asistida a los 5 meses y muere antes del año; y en la forma atípica, los niños afectados tienen un inicio de síntomas más tardíamente, durante los primeros años de vida, aunque la progresión de la enfermedad es la misma. OBJETIVO: Evaluación de la mejor evidencia disponible respecto a la eficacia clínica y perfil de toxicidad de AA en el tratamiento de pacientes pediátricos con enfermedad de Pompe de inicio infantil. Tecnología Sanitaria de Interés: Alglucosidasa Alfa: La alglucosidasa alfa (AA) es una forma recombinante de la enzima alfa glucosidasa ácida (GAA), el cual es requerido para la división del glucógeno. La AA se produce por tecnología de ADN recombinante en una línea celular de ovarios de hámster. La AA se une a los receptores de manosa 6-fosfato en la superficie de las células, es internalizada y transportada a los lisosomas donde es activada para aumentar la división del glucógeno (FDA 2010). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes pediátricos con enfermedad de Pompe de inicio temprano (forma infantil). Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (PubMed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes pediátricos con enfermedad de Pompe de inicio temprano (forma infantil). CONCLUSIONES: La enfermedad de Pompe o glucogenosis tipo II, es una enfermedad autosómica recesiva causada por la deficiencia de la enzima lisosomal alfa glucosidasa ácida (GAA), y que resulta en la acumulación del glucógeno en los lisosomas de múltiples tejidos, incluyendo el músculo liso, músculo estriado (esquelético y cardiaco) así como en el tejido nervioso. La enfermedad de inicio en la infancia es la presentación más grave de la enfermedad. Se puede dividir en una forma clásica, afectando a niños menores de un año y con cardiomiopatía como principal afectación y la forma no clásica (atípica) en niños mayores. El inicio de los síntomas es alrededor de los dos meses de edad, con dependencia de ventilación invasiva a los 5 meses y muerte antes del año de vida. La alglucosidasa alfa (AA) es una forma recombinante de la enzima alfa glucosidasa acida (GAA), la cual es requerida para la división del glucógeno. La AA se une a los receptores de manosa 6-fosfato en la superficie de las células, es internalizada y transportada a los lisosomas donde es activada para aumentar la división del glucógeno. La EPI produce un deterioro neurológico importante debido a la deficiencia enzimática en la asta anterior de la médula espinal, el sistema auditivo y el sistema nervioso central (Chien 2006 y Pena 2015), áreas inaccesibles para las enzimas recombinantes. Estos trastornos neurológicos se han manifestado claramente con el aumento de la sobrevida de los lactantes que reciben terapia enzimática. No hay datos que documenten el impacto de AA en la evolución de la discapacidad a largo plazo relacionada con el deterioro neurológico, que ahora está claramente establecido. Tampoco hay datos que documenten la calidad de vida de estos pacientes, en gran medida disminuidos. Se identificó un solo ECA de baja calidad metodológica que comparo dos dosis de AA (20 mg/kg y 40 mg/kg cada dos semanas) en niños con EPI forma clásica y cardiomiopatía. Después de 52 semanas de tratamiento, todos los pacientes tratados con AA estaban vivos y 15 de los 18 incluidos estaban sin asistencia respiratoria. Diez de 18 pacientes estaban libres de apoyo ventilatorio a la edad de 18 meses (tasa de sobrevida libre de ventilación: 66.7% [IC 95% 44.9%-88.4%]). Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI, aprueba el uso de AA en pacientes con EPI. La vigencia del presente dictamen es de un año. Así́, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Seguridad y eficacia de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes con enfermedad de pompe de inicio tardío: actualización / Safety and efficacy of alglucosidase alfa in the treatment of patients with late-onset pompe disease: update

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la actualización de la evaluación de tecnología sanitaria de la seguridad y eficacia del uso de AA en pacientes con EPIT realizada en abril del 2016. La enfermedad de Pompe de inicio tardío (EPIT) es una enfermedad rara de depósito del glucógeno tipo II originada por la deficiencia de la enzima alfa-1,4-glucosidasa ácida (GAA). Dicha deficiencia conlleva a la acumulación de glucógeno en los lisosomas en el citoplasma, lo que resulta en la destrucción de los tejidos (i.e. músculo esquelético y cardíaco). Clínicamente, se caracteriza por debilidad proximal progresiva, dolor y fatiga, que a largo plazo conlleva a que el paciente requiera el uso de silla de ruedas y/o apoyo respiratorio. De acuerdo con la historia natural de la enfermedad, la insuficiencia respiratoria corresponde a la principal causa de muerte en personas con EPIT. Aunque a la fecha no se ha encontrado una cura para la EPIT, el tratamiento específico consiste en la provisión exógena de la enzima deficiente. En abril del 2016, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud (IETSI) emitió el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 027-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016 "Seguridad y eficacia de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío" donde se aprobó el uso de alglucosidasa alfa (AA) para el tratamiento de pacientes mayores de 8 años con diagnóstico confirmado de EPIT. Dado que, de acuerdo con la evidencia identificada en dicho dictamen, el tratamiento con AA se asoció a efectos beneficiosos sobre variables funcionales (medidas mediante la prueba de la distancia caminada en 6 minutos (DC6M) y el porcentaje de la capacidad vital forzada (CVF) predicha, la sobrevida y la calidad de vida. OBJETIVO: Incluir nueva evidencia que haya surgido a la fecha considerando además los criterios para inicio y suspensión de tratamiento. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Los aspectos más relevantes de la tecnología de interés se encuentran descritos en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 027-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016. Brevemente, la alglucosidasa alfa (AA) 50mg (Myozyme 50mg®) se obtiene mediante tecnología ADN recombinante a partir del cultivo de células de mamíferos procedentes de ovario de hámster chino. Se piensa que el mecanismo de acción de la AA es a través de su unión a los receptores de manosa 6-fosfato en la superficie de las células, enzima que luego es internalizada y transportada a los lisosomas donde se activa la actividad lisosómica para aumentar la división del glucógeno, dando como resultados la estabilización o el restablecimiento de la función cardiaca y del músculo esquelético (incluyendo los músculos respiratorios). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de AA para el tratamiento de EPIT. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (PubMed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). RESULTADOS: Así en el presente dictamen de actualización se identificaron cuatro guías de práctica clínica (GPC) nuevas, ninguna evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) nueva, una revisión sistemática (RS), y dos estudios observacionales nuevos. Luego de revisarlos, se concluye que el tratamiento con AA muestra alguna evidencia de beneficio en los pacientes con EPIT. De acuerdo con las recomendaciones internacionales identificadas, para optimizar la efectividad del tratamiento de pacientes con EPIT, es necesario delimitar algunos aspectos prácticos del uso de AA como establecer los criterios de inicio y de suspensión de tratamiento. En ese sentido, se deben identificar a las subpoblaciones o grupos existentes entre los pacientes con EPIT (por ejemplo, sintomáticos versus asintomáticos, pacientes severamente comprometidos, etc.). Así, de acuerdo con las recomendaciones internacionales, se debe iniciar tratamiento en los pacientes que presentan síntomas, pues la evidencia existente a la fecha proviene de este grupo de pacientes. En cambio, la evidencia es insuficiente para emitir recomendaciones sobre el inicio de terapia de reemplazo enzimático (TRE) en pacientes asintomáticos. La recomendación de inicio de la TRE se basa en los resultados obtenidos en un ECA que mostró mejoría en la función muscular y estabilización del deterioro de la función respiratoria. Cabe resaltar que la sola estabilización de los resultados del tratamiento se considera como respuesta al tratamiento, pues es lo contrario a lo esperado de acuerdo a la historia natural de la condición (i.e. deterioro progresivo). CONCLUSIONES: En el presente dictamen de actualización se identificaron cuatro GPC nuevas, ninguna ETS nueva, una RS, y dos estudios observacionales nuevos. Las GPC recomiendan el uso de AA en pacientes con diagnóstico confirmado de EPIT bajo las siguientes consideraciones: 1) criterios de inicio: pacientes sintomáticos (i.e. debilidad muscular detectable en el examen físico o alteraciones en biopsia muscular, reducción de la CVF mayor a 10% y/o dificultad para realizar actividades de la vida diaria), que no estén severamente comprometidos (i.e. que no se encuentren en estadio avanzado de EPIT o que ya no cuenten con función muscular o respiratoria); 2) criterios de suspensión: considerar suspender el tratamiento con AA en aquellos pacientes que a pesar del tratamiento luego de uno a dos años muestran deterioro progresivo de la función muscular y respiratoria; en pacientes con esperanza de vida estimada corta; en pacientes con reacciones adversas severas relacionadas con la infusión de la AA; en pacientes con bajo nivel de adherencia al tratamiento. En relación con el seguimiento las GPC recomiendan evaluación anual de la efectividad de la AA en los pacientes con EPIT y monitoreo de los niveles de anticuerpos IgG cada tres meses. En pacientes asintomáticos, las GPC recomiendan un seguimiento cercano cada 6 meses para determinar el momento de aparición de los síntomas y el inicio de la TRE. Schoser et al 2017, realizaron una RS y un MA de Poisson (de estudios observacionales) para evaluar el efecto de la AA sobre la sobrevida, función motora y función respiratoria en pacientes con EPIT, donde reportaron que los pacientes que recibieron tratamiento con AA tenían 5 veces menor tasa de mortalidad que los pacientes no tratados (razón de tasa: 0.21; IC 95% creíble: 0.11- 0.41). Asimismo, reportaron una mejoría en la DC6M durante los primeros meses de tratamiento con estabilización en los años siguientes; y una estabilización del deterioro de la función respiratoria. Dos estudios observacionales de Ripolone 2017 y van der Ploeg 2016 incluidos en el presente dictamen reportaron luego de 6 meses de seguimiento que en los pacientes con EPIT que inician tratamiento con AA se observó una mejoría en la función motora medida a través de la DC6M y una estabilización del deterioro de la función pulmonar. Los hallazgos reportados en este dictamen son consistentes con el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 027-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016, es decir que existe evidencia de baja calidad de beneficio en desenlaces críticos como la sobrevida; evidencia de moderada calidad sobre beneficio en otro desenlace importante como la función motora (medida a través de la DC6M) en los primeros meses de tratamiento; y evidencia de moderada calidad sobre la estabilización del deterioro de la función respiratoria (medida a través de la CVF). El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación- IETSI ratifica la aprobación de uso de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: enfermedad de pompe / Scientific evaluation report on the available evidence: Pompe disease

INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Pompe es una enfermedad rara que corresponde a un trastorno metabólico autosómico recesivo, debido a variantes patogénicas en el gen GAA. Estas variantes patogénicas originan un déficit de actividad enzimática, lo que determina acumulación y depósito de glucógeno en los tejidos, principalmente en el músculo, provocando insuficiencia cardiaca, motora y respiratoria progresiva, dando lugar a debilidad progresiva, fallo orgánico y muerte. La enfermedad de Pompe se manifiesta con una amplia heterogeneidad de síntomas, existiendo diferentes formas de presentación que varían en función de la edad de inicio, la tasa de progresión de la enfermedad, y el grado de afectación orgánica. De acuerdo a esto, se identifican dos formas: forma clásica, infantil o de aparición temprana y forma no clásica o de aparición tardía. En cuanto a su incidencia, la enfermedad de Pompe presenta un alto rango de variación según país, etnia y método de cálculo, en efecto, se reportan tasas entre 1 por 14.000 nacidos vivos a 1 por 250.000 mil nacidos vivos, aunque se señala que existe un subdiagnóstico relevante. En Chile se tiene registro de 7 casos diagnosticados con enfermedad de Pompe entre 2004 y 2018, 5 de los cuales corresponden a pacientes con inicio tardío, y dos a inicio temprano. Este informe evalúa el uso de alglucosidasa alfa para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe infantil y de inicio tardío. Esta condición de salud no cuenta con ningún tipo de cobertura financiera en la actualidad. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Alglucosidasa alfa ácida humana se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante a partir de un cultivo de células de mamíferos procedentes de ovario de hámster chino. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se estudió la eficacia de alglucosidasa alfa en comparación a placebo para pacientes con enfermedad de Pompe infantil. De forma separada, se realizó el mismo análisis para pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío. Se identificó un estudio observacional que evaluaba los efectos de alglucosidasa alfa, en comparación a sin el tratamiento en pacientes con Pompe infantil. De acuerdo a esta evidencia, el uso de alglucosidasa alfa reduciría la mortalidad, es incierto si reduce el uso de ventilación, y no aumentaría los eventos adversos graves. Se identificó un ensayo aleatorizado que evaluaba los efectos de alglucosidasa alfa, en comparación a placebo, en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío. De acuerdo a esta evidencia, el uso de alglucosidasa alfa probablemente mejore el test de marcha de 6 minutos, no mejora la calidad de vida, y no aumentaría los eventos adversos graves. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: El tratamiento de la enfermedad incluye el manejo de los síntomas y complicaciones que genera la enfermedad y la realización de la terapia de reemplazo enzimático. Cabe mencionar que, la terapia de reemplazo enzimático es el único tratamiento específico para la enfermedad de Pompe (disponible desde el año 2000). La duración de la terapia de reemplazo enzimático es a largo plazo. La respuesta individual depende de diversos factores como desarrollo de anticuerpos específicos contra la alfa-glucosida ácida recombinante humana, la edad de presentación, la tasa de progresión de la enfermedad, el tipo de fibra muscular, la presencia de defectos en la autofagia y el genotipo subyacente. De manera adicional a la terapia de reemplazo enzimático, es relevante mencionar terapias de carácter genético que están en proceso de investigación y desarrollo. Actualmente, no existe cobertura para pacientes con enfermedad de Pompe, como tampoco hay financiamiento de ninguna de las alternativas disponibles mencionadas. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se identificó un único estudio que evalúa experimentalmente el tratamiento evaluado para pacientes con Pompe infantil, el cual fue identificado a través de una revisión sistemática. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N° 13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: enfermedad de Pompe / Scientific evaluation report based on available evidence: Pompe disease

INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Pompe, es una enfermedad rara y corresponde a un trastorno metabólico autosómico recesivo, debido a variantes patogénicas en el gen GAA, que codifica para la proteína glucosidasa alfa-1,4 ácida lisosómica, responsable de la degradación del glucógeno en los lisosomas. Estas variantes patogénicas originan un déficit de actividad enzimática, lo que determina acumulación y depósito de glucógeno en los tejidos, principalmente en el músculo, provocando insuficiencia cardiaca, motora y respiratoria progresiva, dando lugar a debilidad progresiva, fallo orgánico y muerte. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Alglucosidasa Alfa. EFICACIA DE LOS TRATAMENTOS: Se encontraron 3 tipos de estudios según el diseño de los mismos. Estudios controlados aleatorizados, estudios observacionales y estudios de casos. El análisis del estudio controlado aleatorizado considerado arroja que entre los principales resultados (outcomes primarios) se encuentra que el uso de Alglucosidasa en pacientes con Pompe de inicio tardío podría implicar un leve aumento de metros caminados en test de marcha de seis minutos y que la utilización de Alglucosidasa en pacientes con Pompe de inicio tardío podría implicar un leve aumento de la capacidad vital forzada (en relación a su valor pronóstico). Con respecto a los estudios observacionales, y considerando que la calidad de la evidencia de estos es inferior a la del estudio aleatorizado, los resultados de los mismos resultan heterogéneos, sin embargo, se puede señalar que los efectos de la Alglucosidasa alfa podrían implicar una estabilización o una leve mejoría de outcomes como capacidad vital forzada, fuerza muscular y las pruebas de marcha. Finalmente, se encontraron 13 estudios que tienen un carácter de reporte de casos. Los estudios consideran distintos tipos de pacientes (adultos, niños, diversos grados de severidad, etc.) y diversos resultados, pero en general concluyen que la terapia de remplazo enzimático con Alglucosidasa alfa implica una mejora o al menos una estabilización de los síntomas de enfermedad de Pompe, recomendando una intervención temprana o en las primeras etapas de progresión de la enfermedad. EVALUACIÓN ECONÓMICA: Los estudios de costo efectividad encontrados arrojan que el tratamiento, en comparación con mejores cuidados actuales, no sería costo efectivo. En cuanto a las recomendaciones de agencias internacionales, no se encuentra una tendencia en cuanto a la recomendación favorable del tratamiento. Excepto por Canadá, que recomienda el tratamiento para la enfermedad de Pompe Infantil, y en Gales, que se recomienda su inclusión salvo en pacientes con enfermedad de Pompe tardío, no se encontraron otras recomendaciones favorables. El cálculo de impacto presupuestario arroja que el valor del mismo para el año 2018 será de unos $M 11.514.108. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: enfermedad de pompe / Scientific evaluation report on the available evidence: Pompe disease

INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Pompe, es una enfermedad rara y corresponde a un trastorno metabólico autosómico recesivo, debido a variantes patogénicas en el gen GAA, que codifica para la proteína glucosidasa alfa-1,4 ácida lisosómica, responsable de la degradación del glucógeno en los lisosomas. Estas variantes patogénicas originan un déficit de actividad enzimática, lo que determina acumulación y depósito de glucógeno en los tejidos, principalmente en el músculo, provocando insuficiencia cardiaca, motora y respiratoria progresiva, dando lugar a debilidad progresiva, fallo orgánico y muerte. La enfermedad de Pompe se manifiesta con una amplia heterogeneidad de síntomas, existiendo diferentes formas de presentación que varían en función de la edad de inicio, la tasa de progresión de la enfermedad, y el grado de afectación orgánica. De acuerdo a esto, se identifican dos formas: Forma clásica, infantil o de aparición temprana y Forma no clásica o de aparición tardía. La prevalencia de esta patología según datos de Orphanet, corresponde a 0.8 por 100.000 nacidos vivos para la forma temprana y de 1.75 por 100.000 nacidos vivos para la forma tardía. Hay diferencias significativas en la distribución de la enfermedad, por ejemplo en Suecia se piensa que la incidencia al año 2013 existían aproximadamente 20 personas con diagnóstico de Pompe. En cuanto a la incidencia, ésta varía según las regiones, por ejemplo en China se ha estimado en 1:50.000 nacidos vivos mientas que en Alemania en 1:40.000 nacidos vivos. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Terapia de sustitución enzimática, aportando al paciente la enzima de la que carece, en este caso, la glucosidasa alfa, que corresponde a una copia de la alfa-glucosidasa humana, producida por un método conocido como "tecnología del ADN recombinante". La enzima es producida por una célula que ha recibido un gen (ADN) que le permite producirla. La enzima de sustitución contribuye a descomponer el glucógeno y detiene su acumulación anormal en las células. Alglucosidasa alfa: Alglucosidasa Alfa se encuentra registrado en el ISP. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se encontraron 3 tipos de estudios según el diseño de los mismos. Estudios controlados aleatorizados, estudios observacionales y estudios de casos. El análisis del estudio controlado aleatorizado considerado arroja que entre los principales resultados (outcomes primarios) se encuentra que el uso de Alglucosidasa en pacientes con Pompe de inicio tardío podría implicar un leve aumento de metros caminados en test de marcha de seis minutos y que la utilización de Alglucosidasa en pacientes con Pompe de inicio tardío podría implicar un leve aumento de la capacidad vital forzada (en relación a su valor pronóstico). Con respecto a los estudios observacionales, y considerando que la calidad de la evidencia de estos es inferior a la del estudio aleatorizado, los resultados de los mismos resultan heterogéneos, sin embargo, se puede señalar que los efectos de la Alglucosidasa alfa podrían implicar una estabilización o una leve mejoría de outcomes como capacidad vital forzada, fuerza muscular y las pruebas de marcha. Finalmente, se encontraron 13 estudios que tienen un carácter de reporte de casos. Los estudios consideran distintos tipos de pacientes (adultos, niños, diversos grados de severidad, etc.) y diversos resultados, pero en general concluyen que la terapia de remplazo enzimático con Alglucosidasa alfa implica una mejora o al menos una estabilización de los síntomas de enfermedad de Pompe, recomendando una intervención temprana o en las primeras etapas de progresión de la enfermedad. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Existen algunas terapias en estado experimental: 1. Terapias genéticas, están siendo investigadas. 2. Terapias en base a ejercicio. 3. Dieta en base a alta ingesta proteica y baja en carbohidratos junto a ejercicio. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se encontraron cuatro estudios que se plantearon realizar la evaluación económica de Alglucosidasa Alfa para el tratamiento de la Enfermedad de Pompe. En estudio desarrollado en Andalucía para enfermedad de Pompe de comienzo tardío se concluye que con la evidencia de efectividad disponible no es posible conducir una evaluación de costo efectividad. En informe de evaluación de tecnología sanitaria de Escocia solo se reportaron los resultados del ICER sin mayores detalles metodológicos. Se desagrega la población tanto en Pompe de inicio temprano o infantil como en inicio tardío. Para el caso de Pompe de inicio temprano el ICER de la Alglucosidasa alfa respecto al mejor cuidado paliativo actual varía entre £244.450 y £318.283 por QALY, dependiendo del periodo de inicio del tratamiento. Por su parte, para el Pompe de inicio tardío, se estima un ICER de £819.806 por QALY. En términos metodológicos, ya que el modelo es entregado por el fabricante, se indica que evaluación económica se encuentra bien formulada. Por tanto, la Alglucosidasa alfa supera ampliamente el umbral de costo efectividad, debido a su alto costo. Finalmente, se encuentran dos estudios de costo-utilidad para pacientes con Pompe infantil. Uno de ellos se desarrolla en Holanda, llegando a estimar un ICER de 1 millón de euros por QALY al comparar Alglucosidasa alfa con el mejor tratamiento de soporte, por ende, se encuentra sobre el umbral para que esta tecnología sea considerada costo-efectiva (43). Por otro lado, en estudio que estima la costo-efectividad en Inglaterra y Colombia, también se llega a la conclusión que la Alglucosidasa alfa no es costo efectivo. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación rápida de tecnología sobre seguridad y efectividad del uso de Alfaglucosidasa en el tratamiento de pacientes con enfermedad de pompe infantil / Rapid evaluation report of technology on the safety and effectiveness of the use of Alfaglucosidasa in the treatment of patients with infantile pompe disease

Si bien utilizar alfaglucosidasa genera beneficios a los pacientes, estos beneficios no curan la enfermedad. Se demostró mejoría en habilidades motoras, disminución de cardiomegalia, mejora en función cardíaca, mejora anormalidad de conducción, mejora cardiopatía. De la misma forma, reduce el riesgo de ventilación invasiva y de cualquier ventilación, reduce el riesgo de morir y mejora la sobrevida. Con respecto a la seguridad, se reportan reacciones asociadas a la infusión y los efectos adversos son mínimos y pueden ser manejados. Se recomienda cubrir con generación de evidencia.(AU)

Protocolo de evaluación rápida de seguridad y efectividad del uso de Alfaglucosidasa en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe infantil / Protocol of rapid evaluation of safety and effectiveness of the use of Alfaglucosidasa in the treatment of patients with infantile Pompe disease

La enfermedad de Pompe es una miopatía metabólica rara, progresiva y letal, con una incidencia global aproximada de 1 de cada 40.000 nacimientos. Otros nombres para la enfermedad de Pompe son enfermedad de depósito de glucógeno tipo II, deficiencia de maltasa ácida y glucogenosis tipo II. La enfermedad de Pompe se incluye dentro de los trastornos de depósito lisosomal, ya que está provocada por una deficiencia de hidrolasa lisosómica, alfa-glucosidasa ácida (GAA) que degrada el glucógeno lisosomal a glucosa. La deficiencia de esta enzima provoca la acumulación de glucógeno en diversos tejidos, especialmente el músculo cardíaco, respiratorio y esquelético, lo que provoca el desarrollo de una cardiomiopatía hipertrófica y una debilidad muscular progresiva, incluyendo una alteración de la función respiratoria. La manifestación clínica de la enfermedad de Pompe se puede describir como un espectro de síntomas que abarca desde una forma de inicio infantil que progresa rápidamente (aparición de los síntomas típicos de la enfermedad de Pompe durante el primer año de vida y con una esperanza de vida muy corta) hasta una forma de inicio tardío que progresa más lentamente. Se ha descrito una forma de inicio infantil de la enfermedad de Pompe atípica y que progresa más lentamente. Se caracteriza por una miocardiopatía menos grave y, consiguientemente, por una supervivencia más prolongada. La presente evaluación se realizará para pacientes con enfermedad de Pompe de inicio infantil.(AU)

Alfa-alglicosidase no tratamento da Doença de Pompe / Alglucosidase alfa in Pompe's disease treatment / Alfa-glucosidasa para el tratamiento de la enfermidade de Pompe

OBJETIVO: Realizar avaliação de eficácia e segurança do medicamento alfa-alglicosidase no tratamento da doença de Pompe infantil e tardia, a fim de auxiliar na decisão judicial acerca de seu fornecimento pelo Sistema Único de Saúde. INTRODUÇÃO: A alfa-glicosidase é uma enzima humana que auxilia na metabolização do glicogênio dentro de uma organela celular chamada lisossomo. Essa enzima produzida pela técnica do DNA recombinante é utilizada na terapia de reposição enzimática na doença de Pompe, uma doença rara que também é conhecida como doença de armazenamento de glicogênio tipo II (MICROMEDEX, 2014), e que recebe o código E74.0 na décima versão da Classificação Internacional de Doenças. SITUAÇÃO - PROBLEMA: O medicamento composto pela enzima alfa-alglicosidase, nome comercial Myozyme®, é utilizado para o tratamento de uma doença rara denominada doença de Pompe. Este medicamento não é disponibilizado atualmente pelo Sistema Único de Saúde. Foi solicitado ao CCATES que revisasse as evidências científicas sobre este medicamento no tratamento da doença de Pompe para auxiliar na decisão sobre seu fornecimento ou não pelo SUS. METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA: Para a condução dessa Nota Técnica buscou-se estudos científicos publicados e indexados na base de dados eletrônica PUBMED. Adicionalmente, foram consultados a base de dados MICROMEDEX e o website da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), bem como os websites das associações de familiares e pacientes para a doença de Pompe. TRATAMENTO: Até recentemente, não havia nenhum tratamento específico para a doença de Pompe, além de cuidados de suporte. Dietas ricas em proteínas e medicamentos ß-agonistas, como albuterol, têm sido utilizados por oferecer benefícios limitados em alguns indivíduos. Epinefrina e glucagon, que aumentam a quebra de glicogênio fora do lisossomo, também têm sido tentadas, sem benefício terapêutico. O transplante de medula óssea e o transplante de coração também não apresentaram benefícios nas poucas experiências existentes (KISHNANI et al., 2006). DISCUSSÃO E CONCLUSÃO: A doença de Pompe é uma doença rara cujo único tratamento específico disponível atualmente é a terapia de reposição enzimática. As evidências científicas sobre a reposição alfa-alglicosidade são escassas e utilizam placebo como comparador, já que não há alternativa terapêutica para tratar estes pacientes. Ressalta-se que para doenças raras, tal qual a doença de Pompe, a produção de evidências científicas mais robustas é dificultada tanto pelo baixo número de pacientes acometidos como pelas questões éticas relacionadas ao tratamento comparador. Essas e outras limitações dificultam a condução e a interpretação dos resultados de estudos de custo-efetividade, geralmente empregados para avaliação de incorporação pelo Sistema Único de Saúde. Internacionalmente, as políticas para tratamento de doenças raras têm indicado a adoção de critérios menos rígidos para a incorporação dos medicamentos, considerando as incertezas do tratamento em populações muitas vezes heterogêneas. Na França, por exemplo, de 25 solicitações para incorporação apenas 13 incluíram um ensaio clínico randomizado (ISKROV, 2014). Entretanto, as políticas e as medidas para o cuidado destes pacientes variam entre os países e envolvem desde a publicação de protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas, a facilitação para registro dos medicamentos, o incentivo à pesquisa e desenvolvimento, a garantia de exclusividade de mercado por determinado período, dentre outras (INTERFARMA, 2013). A terapia de reposição enzimática não representa a cura da doença, entretanto o estudo incluído nesta Nota Técnica demostrou ganho de sobrevida com o uso da terapia para pacientes que apresentam a forma infantil da doença de Pompe. Considerando que não há opção de tratamento, sugere-se que os pacientes que recebam a alfa-alglicosidase sejam monitorados pelos prescritores e pela equipe multiprofissional dos centros de referências para doenças raras para verificar a evolução dos casos e decidir sobre a manutenção ou suspensão do tratamento. Inclusive, as informações destes pacientes e as respostas obtidas poderiam constituir um banco de dados nacional para avaliação da efetividade deste medicamento e para auxiliar na decisão sobre a sua incorporação no Sistema Único de Saúde. Já com relação à doença de Pompe tardia, a terapia de reposição enzimática parece não aumentar a sobrevida dos pacientes de forma significativa. O único estudo incluído na Nota Técnica que avaliou a sobrevida mostrou que em até nove anos de acompanhamento os pacientes tratados têm uma chance 59% menor de morrer. Em uma análise posterior os autores afirmaram que seriam necessários oito anos em terapia de reposição enzimática para se obter um ano a mais de vida. Segundo a estimativa de gastos apresentada nessa Nota Técnica, oito anos de terapia corresponderiam a um custo de mais de R$6.5 milhões por paciente. Já na revisão sistemática incluída foi demonstrado não haver benefício do uso desta terapia em longo prazo. A terapia de reposição enzimática parece ter menos efeito no grupo de pacientes com doença de Pompe tardia que em pacientes portadores da forma infantil e acarreta alto custo de tratamento. Dessa forma, são necessários mais estudos e informações para auxiliar na formulação de recomendações sobre seu uso nos pacientes com a forma tardia da doença.

Eficacia y seguridad del tratamiento con alglucosidasa alfa para pacientes adultos con forma tardía de enfermedad de Pompe / Efficacy and safety of treatment with alglucosidase alfa for adult patients with late form of Pompe disease

Tecnología: La droga alglucosidasa alfa reemplaza la enzima alfa­glucosidasa ácida (GAA) deficitaria en la enfermedad de Pompe tardía y degradaría el glucógeno lisosomal. De este modo, la terapia de sustitución enzimática compensaría el déficit de GAA que causa la enfermedad de Pompe1. Indicaciones: La administración del fármaco se realiza de forma endovenosa cada dos semanas a una dosis de 20mg por kilogramo de peso2. La droga fue aprobada en los Estados Unidos en el año 20063 y por ANMAT,4 para el tratamiento de la forma infantil de la enfermedad de Pompe bajo el nombre comercial "MYOZYME". Para la forma tardía de la enfermedad, la droga fue aprobada en Mayo de 2010 por los Estados Unidos para pacientes mayores de 8 años con enfermedad de Pompe no infantil que no posean evidencia de hipertrofia cardíaca,2 bajo el nombre comercial "LUMIZYME"2. ANMAT no ha aprobado aún la droga para esta nueva indicación. Riesgos1: Se reportaron complicaciones severas en el 22% de los pacientes sometidos al tratamiento con alglucosidasa alfa. Pregunta: Se reportaron complicaciones severas en el 22% de los pacientes sometidos al tratamiento con alglucosidasa alfa. Pregunta: ¿En pacientes adultos con forma tardía de enfermedad de Pompe, el tratamiento con alglucosidasa alfa en comparación con placebo, produce mejoría en la función muscular y respiratoria? Búsqueda y análisis de la evidencia científica: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, Cochrane, Tripdatabase, NHS EED, HTAiVortal), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnología sanitaria y financiadoras de salud. Resumen de los resultados de los estudios seleccionados: Se observaron diferencias significativas en la prueba de distancia recorrida en 6 minutos (25.13m (10.07 a 40.19) en el grupo intervención (GI) vs −2.99m (−24.16 a 18.18) en el grupo control (GC) p<0.05) y en la capacidad vital forzada (1.20 (−0.16 a 2.57) en GI vs −2.20 (−4.12 a −0.28) en GC p<0.05), esto representaría diferencias significativas a nivel muscular y respiratorio en el grupo sometido al tratamiento con alglucosidasa alfa. Estas mejoras en el grupo sometido al tratamiento con la droga son modestas pero podrían relacionarse con una disminución en la progresión de la enfermedad en comparación con el grupo tratado con placebo. Conclusión La droga alglucosidasa alfa parecería ser eficaz en retrasar la progresión de las alteraciones respiratorias y musculares en pacientes con diagnóstico de enfermedad de Pompe mayores de 8 años, que sean capaces de caminar 40m en la prueba de distancia recorrida en 6 minutos (con elementos asistenciales permitidos), con una Capacidad Vital Forzada (CVF) de 30 a 80% en posición vertical, con una disminución del la CVF mayor de 10% a de posición erguida a posición supina, con indicios de debilidad muscular en las extremidades, que no posean ventilación mecánica o no mecánica al estar despierto o en posición erguida. Sin embargo, existen dudas sobre la seguridad a mediano y largo plazo del tratamiento con esta enzima en la población estudiada. La dosis utilizada en el ensayo clínico y aprobada por la FDA es de 20 mg/kg cada 14 días y la misma fue utilizada por 18 meses. Cabe destacar que la mayoría de los pacientes mostraron una respuesta favorable en los primeros 6 meses de tratamiento y los mayores beneficios terapéuticos se obtuvieron en pacientes con el menor daño al inicio del tratamiento. Se recomienda realizar estudios de seguridad, costo­efectividad e impacto presupuestario en la población local. De administrarse la droga, se recomienda excluir aquellos pacientes que posean ventilación mecánica o no mecánica al estar despiertos o en posición erguida, que no sean capaces de caminar 40m en la prueba de distancia recorrida en 6 minutos (con elementos asistenciales permitidos), que presenten una Capacidad Vital Forzada (CVF) menor al 30% en posición vertical, que presenten evidencia de hipertrofia cardíaca o antecedentes de Enfermedad Isquémica Cardíaca, Accidente Cerebrovascular o Malformaciones Vasculares Cerebrales. Se recomienda un estricto monitoreo clínico y de laboratorio para prevenir posibles reacciones anafilácticas severas con la administración de la alglucosidasa alfa. Recomendaciones: Intervención recomendada con reservas­evidencia encontrada sugiere beneficios pero se necesitan más estudios.(AU)